L'avanzata contr'à u cancer: i marcatori universali di u cancer solu

MINI REVISTA

L'avanzata contr'à u cancer: i marcatori universali di u cancer solu

Chengchen Qian1, Xiaolong Zou2, Wei Li1,3, Yinshan Li4, Wenqiang Yu5

1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Shanghai 200233, China;2 Dipartimentu di Cirurgia Generale, u Primu Ospedale Affiliatu di l'Università Medica di Harbin, Harbin 150001, Cina;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, China;4 Hospital di u Populu di Ningxia Hui Autonomous Region, Ningxia Medical University, Yinchuan 750002, China;5Shanghai Public Health Clinical Center & Department of General Surgery, Huashan Hospital & Cancer Metastasis Institute & Laboratory of RNA Epigenetics, Institutes of Biomedical Sciences, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, Cina

ABSTRACT

U cancer hè a prima causa di morte in u mondu.A deteczione precoce di cancru pò calà a mortalità di tutti i tipi di cancru;in ogni modu, i biomarcatori efficaci di rilevazione precoce mancanu per a maiò parte di i tipi di cancers.A metilazione di l'ADN hè sempre stata un scopu maiò d'interessu perchè a metilazione di l'ADN hè generalmente prima di altri cambiamenti genetichi rilevabili.Mentre investigava e caratteristiche cumuni di u cancru utilizendu una sequenza di posizionamentu di guida nova per a metilazione di l'ADN, una seria di marcatori universali di cancru solu (UCOM) sò emersi cum'è candidati forti per a rilevazione precoce efficace è precisa di u cancro.Mentre chì u valore clinicu di i biomarcatori attuali di u cancer hè diminuitu da a bassa sensibilità è / o bassa specificità, e caratteristiche uniche di UCOMs assicuranu risultati clinicamente significati.A validazione di u putenziale clinicu di l'UCOM in i cancers di pulmone, cervica, endometriale è uroteliali sustene ancu l'applicazione di UCOM in parechji tipi di cancro è diversi scenari clinichi.In fatti, l'applicazioni di l'UCOMs sò attualmente sottu investigazione attiva cù una valutazione ulteriore in a rilevazione precoce di u cancer, u diagnosticu ausiliariu, l'efficacità di u trattamentu è u monitoraghju di recurrenza.I meccanismi molecolari per quale UCOM rilevanu i cancers sò i prossimi temi impurtanti per esse investigati.L'applicazione di UCOM in scenarii di u mondu reale richiede ancu implementazione è raffinamentu.

PAROLE CHIAVE

deteczione di u cancer;screening di u cancer;metilazione di DNA;epigenetica di u cancer;biomarcatori di cancru

Perchè avemu bisognu urgente di novu biomarcatori?

Dopu avè cumbattutu u cancer per più di un seculu, u cancer hè sempre a minaccia biologica più letale per l'umanità.U cancer resta un prublema di salute globale cù 19,3 milioni di novi casi è quasi 10 milioni di morti stimati in 20201. In 2020, circa 4,6 milioni di novi casi di cancru sò stati diagnosticati in Cina, chì rapprisentanu u 23,7% di i novi casi di cancru in u mondu secondu GLOOCAN1.Inoltre, circa 3 milioni di morti sò stati attribuiti à u cancer in Cina in 2020, chì eranu u 30% di i morti mundiali per u cancer1.Queste statistiche indicanu chì a Cina hè u primu postu in l'incidenza è a mortalità di u cancer.Inoltre, u tassu di sopravvivenza di u cancer à 5 anni hè di 40,5%, chì hè 1,5 volte più bassu di u tassu di sopravvivenza di 5 anni in i Stati Uniti2,3.A sopravvivenza comparativamente più bassa è i tassi di mortalità più alti in Cina cà in i paesi cù indici di sviluppu umanu più alti suggerenu chì un sistema di prevenzione è di surviglianza di u cancro efficiente è efficiente hè urgentemente necessariu.A rilevazione precoce di u cancer hè unu di l'elementi più critichi in un sistema di salute.A rilevazione precoce di u cancer pò migliurà a prognosi è a sopravvivenza in una fase iniziale in quasi tutti i tipi di cancru4.Strategii di screening riesciuti anu purtatu à una diminuzione significativa di l'incidenza è di i tassi di mortalità di i cancers cervicali, di pettu, colorectale è di prostata.

Per ottene una deteczione precoce di cancru, però, ùn hè micca un compitu faciule.L'investigazione di a biologia è a prognosi di u cancer precoce, l'identificazione è a validazione di biomarcatori affidabili di rilevazione precoce, è u sviluppu di tecnulugia di rilevazione precoce accessibile è precisa sò sempre stati i più grandi ostaculi in u prucessu4.A deteczione precisa di u cancer pò distinguerà e lesioni benigni da maligni, chì aiuta à evità prucessi innecessarii è facilita a gestione di a malatia.L'attuale strategie di rilevazione precoce includenu biopsie basate in endoscopi, imaging medicale, citologia, immunoassays è test di biomarcatori5-7.Essendu intrusivi è costosi, e biopsie basate nantu à l'endoscopiu portanu un pesu intrinsecamente pesante cum'è una prucedura medica maiò chì si basa in u persunale prufessiunale.Cum'è a citulugia, i dui metudi di screening dipendenu da i prufessiunali medichi è sò basati nantu à u ghjudiziu persunale cù un rendimentu chì hè luntanu da l'ideale8.In cuntrastu, l'immunoassays sò assai imprecisi, datu l'alti tassi falsi pusitivi.L'imaghjini medichi, cum'è una tattica di screening, richiede un equipamentu caru è tecnichi specializati.Dunque, l'imaghjini medichi sò estremamente limitati per via di a bassa accessibilità.Per tutti sti mutivi, i biomarcatori parenu esse una megliu opzione per a deteczione precoce di u cancer.

Corrispondenza à: Yinshan Li è Wenqiang Yu

Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn

ID ORCID: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 è

https://orcid.org/0000-0001-9920-1133

Ricevutu u 22 d'aostu di u 2023;accettatu u 12 ottobre 2023;

publicatu in ligna u 28 di nuvembre di u 2023.

Disponibile à www.cancerbiomed.org

© 2023 Cancer Biology & Medicine.Creative Commons

Attribution-NonCommercial 4.0 Licenza Internaziunale

I biomarcatori sò attualmente categurizzati cum'è proteine ​​​​, marcatori di mutazione di DNA, marcatori epigenetici, anomalie cromosomiali, marcatori di RNA derivati ​​​​direttamente da tumori, o frammenti di tumore ottenuti indirettamente da fluidi corporali.I marcatori di proteini sò i biomarcatori più appiicati in u screening è u diagnosticu di u cancer.Les biomarqueurs de protéines, en tant que biomarqueurs de dépistage, sont limités par la tendance à être affectés par les lésions bénignes, ce qui conduit à un surdiagnostic et à un traitement excessif, comme on l'a signalé pour l'α-fetoprotein et l'antigène prostatique spécifique (PSA)9,10.I marcatori di RNA includenu mudelli di espressione genetica è altri marcatori di RNA non codificanti. Una cumminazione di marcatori di RNA di espressione genetica pò esse rilevata utilizendu campioni d'urina, a sensibilità di quale era luntanu da satisfacente (60%) per i tumuri primari, è a rilevazione di quale pò esse. esse affettatu da a natura di degradazione faciule di l'RNA in l'ambiente normale11.I marcatori genetichi è epigenetici facenu fronte à u prublema di prevalenza in i tumori è a limitazione di i tipi di cancru.

A metilazione di l'ADN hè statu un candidatu forte cum'è un biomarcatore di deteczione precoce, postu chì hè stata prima ligata à u cancer da Feinberg in 198312. L'aberrazioni di metilazione di l'ADN sò osservati in tutti i stadi di u cancer, finu à u stadiu precancerous.L'ipermetilazione aberrante di l'ADN si svolge generalmente in isule CpG in i promotori di geni per contru à i suppressori di tumore13,14.I studii anu ancu suggeritu chì l'ipermetilazione anormale di l'ADN implica a regulazione di i regulatori di u sviluppu15.A valle di metilazione di l'ADN, chì hè cumunimenti assuciata cù i regulatori di u sviluppu è i cancers ipermetilati, puderia cambià u modu di espressione genica à un modu più stabile dipendente da a metilazione di l'ADN è diminuite a cunnessione cù l'istone metilatu H3K27me3 è i proteini polycomb associati16,17.

Trà u gran numaru di marcatori di metilazione di l'ADN publicati, parechji anu debuted successu in u mercatu;Tuttavia, l'attuale marcatori di metilazione di DNA cummercializati è i pannelli diagnostichi anu da sbloccare cumplettamente u potenziale di a rilevazione precoce di cancru per parechje ragioni18.Mentre a maiò parte mostranu un rendimentu accettabile cù l'infurmazioni di basa di dati, questi biomarcatori sò generalmente menu ideali in u mondu reale per u fattu chì i campioni di u mondu reale sò spessu più cumplessi è micca rapprisentanti cum'è quelli scelti in e basa di dati.A rilevazione precoce di metilazione multicancro basata in a sequenza di a prossima generazione hè stata dimustrata per avè una sensibilità solu di 16,8% è 40,4% in i cancers di stadiu I è II, rispettivamente19.I testi di rilevazione precoce necessitanu una stabilità più grande è biomarcatori più precisi.

Scuperta di u marcatore universale solu di u cancer (UCOM) utilizendu a sequenza di posizionamentu di guida (GPS)

Malgradu decennii di ricerca di u cancer, a prevenzione è u trattamentu satisfactori ùn sò micca stati realizati.Nove metodulugie sò necessarie per permette à i circadori di valutà currettamente u cancer.In l'ultimi 23 anni, 6 segni di cancro, cum'è l'evasione di l'apoptosi, l'invasione di tissuti è metastasi, ecc., sò stati allargati à 14 includendu funzioni cum'è a riprogrammazione epigenetica non mutazionale è i microbiomi polimorfi20,21.Quandu più dettagli chì implicanu u cancer sò svelati, più prospettive sò introdutte in a ricerca di u cancer.A ricerca di u cancer hè ghjunta gradualmente in una nova era in duie direzzione (cumune è individualità).Cù u sviluppu di l'oncologia di precisione in l'ultimi anni, l'enfasi di a ricerca di u cancer hè inclinata versu a terapia mirata individualizata è l'eterogeneità di u cancer22.Cusì, i biomarcatori di u cancer recentemente identificati si sò focalizati principarmenti nantu à i tipi di cancru specifichi, cum'è PAX6 cancru forzatu23 è BMP3 per u cancer colorectal24.A prestazione di questi biomarcatori specifichi à i tipi di cancru varieghja, ma ùn hè ancu pussibule per l'individui suscettibili di sottumette u screening per tutti i cancers simultaneamente per via di a limitazione di l'acquistu di campioni biologichi è di u costu altu.Saria l'ideale se pudemu identificà un biomarcatore unicu è robustu chì hè efficace per tutti i tipi di cancru in u stadiu precoce.

Per ottene un tali scopu ideale, un candidatu di biomarcatore megliu deve esse sceltu da a lista di i tipi di biomarcatori potenziali.L'aberrazioni di metilazione di l'ADN, trà tutti i profili genetichi è epigenetici, sò cunnisciuti per esse ligati à u cancru è sò alcuni di i primi, se micca u primu, anormalità ligati à u cancer chì si trovanu cronologicamente.L'investigazione di a metilazione di l'ADN hà iniziatu prima, ma hè stata impedita da a mancanza di metudi di ricerca.Trà 28 milioni di siti CpG metilati potenziali in u genoma, un numeru gestibile deve esse rilevatu è allinatu à u genoma per capisce megliu a tumorigenesi.A sequenza di bisulfite di u genoma tutale (WGBS), chì hè cunsiderata cum'è u standard d'oru di a sequenza di metilazione di DNA, pò copre solu u 50% di Cs in e cellule cancerose per via di a natura di u trattamentu bisulfite chì rompe i frammenti di DNA è riduce a cumplessità di u genoma durante a trasfurmazioni di Cs-to-Ts25.Altri metudi, cum'è 450k chips, coprenu solu 1.6% di a metilazione di u genoma.Basatu nantu à 450k dati, un pannellu di rilevazione di metilazione di DNA hà una sensibilità di 35,4% per 6 tipi di stadi I cancers26.Limitazioni di i tipi di cancru, prestazioni scarse è u rumore generatu da i metudi di rilevazione in u prucessu analiticu sò diventati i più grandi ostaculi per i pannelli di rilevazione di pan-cancer.

Per investigà megliu i mudelli epigenetici di e cellule durante a tumorigenesi è a metastasi, avemu sviluppatu un GPS unicu per a rilevazione di metilazione di DNA in u genoma, chì copre finu à u 96% di i siti CpG in 0,4 miliardi di letture25.U GPS hè un metudu di sequenza bilaterale chì utilizeghja una fine 3' di fragmentu di DNA di metil-citosine non convertibili dopu u trattamentu di bisulfite chì guida l'allineamentu di u calculu di metilazione di l'ADN di l'estremità 5' attraversu a sequenza di coppia (Figura 1)25.U filamentu di guida di metil-citosina, chì agisce cum'è un filu di mudellu, aiuta à l'allineamentu di a regione high-GC chì recupera i dati di sequenza più abbandonati in u WGBS tradiziunale.A funzione di alta copertura di GPS furnisce una quantità enorme di informazioni di metilazione di l'ADN, chì ci permette di esaminà i profili di metilazione di u cancer cun una risoluzione considerablemente più alta in regioni precedentemente investigate.

U GPS ci furnisce un strumentu putente per investigà l'omogeneità di u cancru, chì pò simplificà assai a ricerca di u cancer è potenzalmentu truvà una spiegazione universale per a tumore è metastasi.Mentre analizzava i dati GPS di e linee di cellule cancerose, un fenomenu unicu hè statu spessu scontru.Ci era una quantità di regioni chì parevanu esse anormalmente ipermetilati in parechji tipi di campioni di cancro.Questa scuperta inespettata hè stata successivamente validata per serve cum'è UCOM.Più di 7,000 campioni da 17 tipi di cancru in a basa di dati di u Cancer Genome Atlas (TCGA) sò stati analizati, trà i quali avemu identificatu u primu UCOM, HIST1H4F, un genu ligatu à l'histone chì hè ipermetilatu in tutti i tipi di cancru27.Una seria di UCOM sò state allora truvate è validate in a basa di dati TCGA, a basa di dati Gene Expression Omnibus (GEO) è campioni clinichi di u mondu reale.Da avà, HIST1H4F, PCDHGB7, è SIX6 sò stati truvati è validati cum'è UCOM.A scuperta inespettata di l'UCOM offre una risposta putente à a necessità di a rilevazione precoce di u cancer.UCOMs furnisce una soluzione per a rilevazione di un marcatore unicu di più cancers.

Caratteristiche di l'UCOM

Dopu a validazione, l'UCOM hè statu dimustratu per esibisce quattru caratteristiche principali chì permettenu à l'UCOM di superà l'efficacità di i biomarcatori attuali (Figura 2).

Unicu à a malignità

L'UCOM sò unichi per e lesioni cancerose o pre-cancerose è ùn sò micca affettati da cambiamenti fisiologichi normali.Alcuni di i marcatori attuali di cancru chì sò stati largamente appiicati in a rilevazione precoce è / o screening anu purtatu à un overdiagnosis.I livelli elevati di PSA, un strumentu di screening clinicamente accreditatu, sò ancu rilevati in cundizioni benigni, cum'è l'iperplasia di prostata è a prostatitis10.L'overdiagnosis è u overtreatment risultatu portanu à una qualità di vita ridutta per via di complicazioni intestinali, urinarii è sessuale28.Altri biomarcatori basati nantu à a proteina è largamente utilizati in l'ambienti clinichi, cum'è CA-125, ùn anu datu alcun beneficiu significativu mentre incurrenu overdiagnosis è overtreatment29.L'alta specificità di l'UCOM per i tumori maligni evita questi difetti.L'UCOM, PCDHGB7, distingue efficacemente e lesioni intraepiteliali squamose di altu gradu (HSIL) è u cancru cervicale da i campioni normali è e lesioni intraepiteliali squamose di bassa qualità (LSIL), mentre chì a maiò parte di l'altri biomarcatori ponu solu differenzià u cancer cervicale da i campioni normali30.Ancu PCDHGB7 ùn rileva micca differenze significative trà l'endometriu normale è l'iperplasia endometriale, sò rilevati differenzi significativi trà l'endometriu normale è l'iperplasia atipica, è ancu differenze più grande sò rilevate trà l'endometriu normale è u cancer endometriali (EC) basatu in PCDHGB731.UCOM sò unichi per e lesioni maligne in basa di dati è campioni clinichi.Da u puntu di vista di u paziente, UCOMs unichi riducenu a soglia per capiscenu l'indicazioni cumplesse di diversi biomarcatori instabili di scarsa prestazione è l'ansietà corrispondente durante u prucessu di valutazione.Da u puntu di vista di u clinicu, UCOMs unichi distingue i malignità da e lesioni benigni, chì aiutanu à u triage di i pazienti è riduce i prucessi medichi innecessarii è u trattamentu eccessivo.Dunque, UCOMs unichi riducenu a redundanza di u sistema medico, allevianu l'angoscia di u sistema, è rendenu più risorse medichi dispunibuli à quelli in bisognu.

Figura 1 Schematicu di u flussu di travagliu GPS per a rilevazione di metilazione di DNA25.Linea grisa: input sequenza di DNA;linea rossa: DNA trattatu cù T4 DNA polimerasi, rimpiazzà a citosina cù 5'-methylcytosine à l'estremità 3' di l'input;blu C cun Me: citosina methylated;blu C: citosina unmethylated;T gialla: timina25.

Tuttu o nunda

UCOM sò prisenti solu in e cellule cancerose è sò rilevati in modu stabile in quasi tutte e cellule cancerose.HIST1H4F hè statu validatu per esse ipermetilatu in quasi tutti i tipi di tumore, ma micca in campioni normali27.In listessu modu, PCDHGB7 è SIX6 sò stati ancu dimustrati per esse ipermetilati in tutti i campioni di tumore ma micca in i campioni normali30-32.Questa caratteristica unica migliora significativamente a prestazione di l'UCOM in quantu à u limitu di rilevazione è sensibilità.Pocu 2% di e cellule cancerose ponu esse differenziate in campioni, facendu UCOMs un biomarcatore assai più sensitivu cà a maiò parte di i biomarcatori esistenti30. suggerendu un putenziale di diagnosticu poviru33.A bassa prevalenza di mutazioni KRAS in u cancer colorectal limita KRAS in cumbinazione cù altri biomarcatori.In fattu, una cumminazione di biomarcatori pò sembra promettente inizialmente, ma ùn genera micca sempre un risultatu satisfacente mentre dimustrà un rumore assai più grande in l'analisi di rilevazione è generalmente implica prucedure sperimentali più complicate.In cuntrastu, PCDHGB7 è altri UCOM esistenu in tutti i cancers.UCOMs rilevanu cumpunenti cancerosi in diversi tipi di campioni di cancro cù a massima precisione mentre eradicanu prucessi cumplessi di analisi di annullamentu di u rumore.Ùn hè micca difficiule di detectà u cancer in una mostra abbundante, ma hè estremamente sfida per detectà u cancer in una piccula mostra.UCOM sò capaci di detectà picculi quantità di cancru.

Figura 2 Caratteristiche di l'UCOM.

A rilevazione di u cancer chì precede i cambiamenti patologichi

UCOM ponu esse rilevati in u stadiu pre-cancerous prima di cambiamenti patologichi.Cum'è biomarcatori epigenetici, l'anormalità di l'UCOM si trovanu in un stadiu prima di l'anormalità fenotipiche è sò rilevabili in tutta a tumorigenesi, a progressione è a metastasi34,35.A sensibilità di l'UCOM cù u tempu aumenta a prestazione di l'UCOM in a rilevazione di u cancer in stadi precoci è di e lesioni pre-cancerose.A rilevazione di u cancer precoce basatu nantu à biopsie è citologia pò esse difficiule ancu per i patologi più sperimentati.Una sola biòpsia acquistata per colposcopia hè stata rappurtata cum'è pusitiva in u 60,6% di i campioni HSIL+.Biopsie supplementari sò necessarii per parechje lesioni per aumentà a sensibilità36.In cuntrastu, l'UCOM, PCDHGB7, hà una sensibilità di 82% per i campioni HSIL+, superendu a sensibilità di e biopsie è a maiò parte di i biomarcatori30.U marcatore di metilazione, FAM19A4, hà una sensibilità di 69% per CIN2+, chì hè simile à a citologia, ma ùn pò micca diferenze CIN1 da i campioni normali37.UCOM hè statu dimustratu per esse un biomarcatore di rilevazione precoce assai più sensibile.In cunfrontu cù i patologi basati in l'esperienza, l'UCOM anu una sensibilità di rilevazione superiore per i cancers in stadi precoci, chì à u turnu cuntribuisci à un pronostico è sopravvivenza di u cancer migliuratu30.Inoltre, l'UCOM offre una piattaforma di rilevazione accessibile à e zone chì mancanu patologi esperti è migliurà assai l'efficienza di rilevazione.Cù prucedure uniformi di campionamentu è rilevazione, a rilevazione UCOM dà risultati stabili è facili da interpretà chì si adattanu megliu à un protokollu di screening chì richiede menu persunale prufessiunale è risorse mediche.

Facile à detect

I metudi attuali per a rilevazione di metilazione di l'ADN sò cumplicati è di tempu.A maiò parte di i metudi necessitanu a trasfurmazioni di bisulfite, chì provoca una perdita di qualità di mostra è possibbilmente pruduce risultati inestabile è imprecisi.A povira riproducibilità causata da u trattamentu di bisulfite potenzialmente porta à cunfusione per i medichi è i pazienti è ancu interferiscenu cù e strategie di seguitu è ​​/ o di trattamentu.Dunque, avemu ancu mudificatu u metudu di rilevazione UCOM per evità u trattamentu problematicu di bisulfite di i campioni, allughjà i bisogni di l'applicazione clinica è rinfurzà l'accessibilità.Avemu sviluppatu un novu metudu utilizendu enzimi di restrizione sensibili à a metilazione cumminati cù PCR quantitativa fluorescente in tempu reale (Me-qPCR) per quantificà u statutu di metilazione di UCOM in 3 h usendu procedimenti facili di manipulazione (Figura 3).Me-qPCR pò accoglie parechji tippi di campioni, cum'è a cullizzioni clinica di fluidi di u corpu è i campioni di urina autocullati.I campioni clinichi raccolti ponu esse processati, almacenati è prucede facilmente à a rilevazione utilizendu estrazione di DNA standardizzata è automatizata.L'ADN estratto pò esse direttamente appiicatu à a piattaforma Me-qPCR per una reazione in una sola pota è risultati di quantificazione di output.Dopu un'analisi di risultati simplici utilizendu mudelli di diagnostichi adattati è validati per tipi di cancro specifichi, a determinazione finale di i risultati di rilevazione UCOM hè interpretata è presentata cum'è un valore semi-quantitativu.A piattaforma Me-qPCR supera a tradiziunale bisulfite-pyrosequencing in a rilevazione UCOM mentre salve 3 h di cunversione di bisulfite, secondu u protocolu di kit EZ DNA Methylation-Gold.L'innovativa piattaforma di rilevazione di metilazione rende a rilevazione UCOM più stabile, più precisa è più accessibile30.

Figura 3 Prucessu di rilevazione di UCOM.Tipi di campioni includenu BALF campionatu prufessiunale, Pap brush, è / o urina auto-colta.U prucessu d'estrazione di DNA pò esse allughjatu à un extractor automaticu, u pruduttu di quale pò esse rilevatu direttamente da qPCR.

Applicazione di l'UCOM

Cancer di pulmone

U cancru di pulmone hè u sicondu cancru più frequentemente diagnosticatu è u più letale in u mondu, cuntendu l'11,4% di i novi casi è u 18,0% di i novi morti1.Frà tutti i diagnostichi, u 85% sò u cancer di pulmone non-small cell (NSCLC) è u 15% sò u cancer di pulmonu di piccole cellule (SCLC), chì hà un livellu più altu di malignità38.A scansione di tomografia computerizzata di dosi bassu (LDCT) hè u metudu di screening attualmente cunsigliatu per u cancru di pulmone è hè statu dimustratu per migliurà a deteczione precoce è riduce a mortalità6;in ogni modu, per via di a poca specificità è di poca accessibilità, LDCT hà ancu serve cum'è un metudu di screening satisfacente, cum'è altri marcatori di cancro cumuni, cum'è CEA39.I costi è u putenziale di diagnostichi mancati è di diagnostichi sbagliati di a strategia di screening LDCT impediscenu u prugressu di a prumuzione di screening di u cancer di pulmone40.HIST1H4F, un UCOM, hà un putenziale enormu cum'è un biomarcatore di rilevazione precoce in campioni di fluidu bronchoalveolare (BALF)27.HIST1H4F hè ipermetilatu in l'adenocarcinoma di u pulmone è u carcinoma squamous di u pulmone, cù una specificità di rilevazione di 96,7% è una sensibilità di 87,0% (Figura 4A), è un rendimentu eccezziunale per i cancers di stadiu I27.HIST1H4F hà una specificità di 96.5% è una sensibilità di 85.4% per NSCLC, è 96.5% è 95.7%, rispettivamente, per SCLC27.Inoltre, campioni di ottu altri tipi di cancru, cumpresi i cancri pancreatici è culurale, anu validatu chì HIST1H4F hè ipermetilatu in tutti l'ottu tipi27.

Cancer cervicale

U cancru cervicale era u quartu cancru più frequentemente diagnosticatu è a quarta causa di morte per cancro in e donne in u 2020, cuntendu u 3.1% di i novi casi è u 3.4% di i morti legati à u cancer in u mondu1.Per eliminà u cancru cervicale in u 2030, cum'è prupostu da l'OMS, a deteczione precoce di u cancru cervicale hè una necessità.S'ellu hè rilevatu in una fase iniziale, a rata di sopravvivenza di 5 anni righjunghji u 92% cù u cancer cervicu invasivu41.E linee guida di a Società Americana di Cancer (ACS) suggerenu testi di citologia cervica, testi primari di HPV, o cotest per screening42.A citologia cervica hè invasiva è pò detect solu u 63,5% di i casi CIN2+37.

PCDHGB7, in cuntrastu, hà fattu assai megliu cù Pap smears è secrezioni vaginali, è pò differenzià efficacemente HSIL da LSIL in un stadiu ultra-prima.PCDHGB7 solu hà una sensibilità di 100,0% è una specificità di 88,7% per u cancro cervicale (Figura 4B), è una sensibilità di 82,1% è una specificità di 88,7% per i campioni HSIL+30.PCDHGB7 hà ancu una sensibilità di 90,9% è una specificità di 90,4% in i campioni di secrezione vaginali per u cancer cervicu, chì sò assai più faciuli di cullà30.Quandu hè cumminatu cù u test HPV d'altu risicu (hr) o Thinprep Cytology Test (TCT), PCDHGB7 hà una sensibilità aumentata di 95.7% è specificità di 96.2%, superendu significativamente quella di a prova hrHPV (20.3%), TCT (51.2%). ), è i dui cumminati (57,8%) per u cancer cervicu30.PCDHGB7 hè statu ancu dimustratu per esse ipermetilatu in 17 tipi di cancru da a basa di dati TCGA, chì indica a so adattazione in a famiglia UCOM30.

Figura 4 UCOM sò stati validati in quattru tipi di cancru in studii clinichi à grande scala.A. Prestazione di HIST1H4F, un UCOM, in a rilevazione di u cancer di pulmone di 508 campioni.B. Prestazione di PCDHGB7, un UCOM, in a deteczione di u cancru cervicale di 844 campioni.C. Prestazione di PCDHGB7, un UCOM, in a deteczione di u cancru endometriale di 577 campioni di pap è Tao endometriali.D. Prestazione di SIX6, un UCOM, in a deteczione di u cancer urothelial di 177 campioni.

EC

L'EC hè unu di i cancri di u sistema riproduttivu femminile più cumuni in u mondu, cù una stima di 4,2 milioni di novi casi è 1% di i morti annu per u cancer1.Cù un diagnosticu successu in u stadiu precoce, l'EC hè curable è hà un tassu di sopravvivenza di 5 anni di 95% per u cancer di stadiu I.I Pacienti chì sò sintomatichi, cum'è l'emorragia uterina anormale, ricevenu una valutazione clinica periodica è sottumettenu prucedure di biòpsia invasive è dolorose, malgradu solu 5%-10% eventualmente sviluppanu EC43.L'ultrasonu transvaginale, cum'è u metudu di deteczione cumuni, hè assai inaffidabile per via di a so incapacità di differenzià i cambiamenti endometriali benigni da maligni è l'alta rata di falsi pusitivi44.

Un paragone parallelu di u serum CA-125, un biomarcatore EC largamente implementatu, è PCDHGB7 hè statu realizatu.Le sérum CA-125 avait une sensibilité de 24,8 %, ce qui suggère que le CA-125 est un marqueur inadéquat pour l'EC malgré une spécificité de 92,3 %31.A rilevazione di PCDHGB7 utilizendu campioni di spazzola Pap hà datu una sensibilità di 80.65% è una specificità di 82.81% per i stadi ECatall, mentre chì una spazzola Tao avia una sensibilità di 61.29% è una specificità di 95.31%31.U mudellu di diagnosticu PCDHGB7, basatu annantu à Me-qPCR, hà datu una sensibilità di 98.61%, una specificità di 60.5%, è una precisione generale di 85.5%, utilizendu campioni di spazzole Pap è Tao (Figura 4C)31.

Cancer uroteliale

U cancru uroteliale, custituitu da a vejiga, a pelvis renale è u cancer di l'ureter, era u settimu cancru più frequentemente diagnosticatu in u mondu in u 2020, causando 5.2% di novi casi è 3.9% di morti1.I cancers uroteliali, più di u 50% di i quali sò u cancer di a vejiga, eranu u quartu cancru più frequentemente diagnosticatu in i Stati Uniti in 2022, cuntendu l'11,6% di i casi recentemente diagnosticati3.Circa u 75% di i cancers di a vejiga sò classificati cum'è cancru di vejiga non invasive musculoso ristrettu à a mucosa o sottumucosa45.Una biopsia di cistoscopia hè u standard d'oru per a diagnosi di u cancro uroteliale implementata da l'ibridazione in situ di fluorescenza (FISH) è test di citologia.I FISH è a citologia anu un rendimentu di diagnosticu poveru, è a cistoscopia hè intrusiva è hà u risicu sottostante di manca di microlesioni, di malinterpretazione di e lesioni, è potenzialmente di causà una diffusione o una recidiva di u cancer46.L'UCOM validatu prima, PCDHGB7, hè statu ancu dimustratu per esse ipermetilatu in u cancro uroteliale, cù una zona sottu a curva di 0.86, chì suggerenu una capacità di diagnostica potenziale30.Per cunvalidà ulteriormente più UCOMs è adattà megliu più tipi di campioni, SIX6, un novu UCOM, hè statu esaminatu è hà dimustratu un potenziale di diagnosticu eccellente in a rilevazione precoce di u cancro uroteliale utilizendu campioni d'urina nantu à a piattaforma Me-qPCR.A rilevazione di SIX6 utilizendu campioni d'urina dimustrava una sensibilità competitiva di 86.7% è una specificità di 90.8% (Figura 4D), mentre ùn era micca invasiva è faciule d'acquistà32.U putenziale di SIX6 in u monitoraghju di metastasi è a valutazione di l'efficacità di u trattamentu hè attualmente sottu investigazione.

U futuru è e sfide

UCOM anu un forte rendimentu in u putenziale diagnosticu di parechji cancers, ma ci hè assai travagliu da fà.Avemu allargatu a lista di l'UCOM è avemu validatu attivamente l'UCOM in più tipi di cancru, cumpresi quelli chì sò tradizionalmente difficiuli di detectà.I risultati di validazione da e basa di dati TCGA anu più corroboratu l'applicazione di UCOM in più tipi di cancru è più situazioni.In una investigazione preliminare, l'UCOM hè statu dimustratu per avè un putenziale di diagnosticu robustu per i cholangiocarcinomi è l'adenocarcinomi pancreatici, chì sò quasi impussibili di diagnosticà in prima fase cù i metudi di screening attuali32,47.A capacità di detectà i cancers rari cù UCOMs pò esse aduprata cù DNA di tumore circulante (ctDNA) da una piattaforma di biopsia liquida mejorata48.Un studiu chì implica un pannellu di rilevazione di pan-cancer basatu in plasma DNA hà datu una sensibilità di 57,9%49.Malgradu l'alta specificità, u rendiment generale revela chì ci hè sempre spaziu per migliurà.

E caratteristiche uniche di l'UCOM anu ancu sustinutu l'investigazione di u putenziale UCOM in a valutazione di l'efficacità di u trattamentu è u monitoraghju di recurrenza.Sicondu i Criterii di Valutazione di Risposta in Tumori Solidi (RECIST), l'imaghjini medichi hè a metodulugia cunsigliata per u monitoraghju di recurrenza è a valutazione di l'efficacità di u trattamentu, mentre chì i marcatori di tumore sò usati solu per a valutazione50.In a realtà, però, l'approcciu di l'imaghjini sò assai affettati da a freccia è u timing, è dunque espone i pazienti à risichi è costi più altu51,52.SIX6 hè statu validatu per serve cum'è un predictore per a metastasi di u cancer di mama32.U monitoraghju ctDNA basatu in biopsia liquida permette a sorveglianza in tempu reale di a malatia residuale minima mesi prima di a rilevazione radiologica, idealmente ritardà è prevenendu a progressione di u cancer in relazione à a recidiva53.I risultati preliminari suggerenu chì l'UCOM riflette u livellu di ipermetilazione cancerosa in tempu reale immediatamente dopu a cirurgia è u trattamentu32.L'alta sensibilità esibita da l'UCOM è l'applicabilità in parechji tippi di campioni non intrusivi permette à l'UCOM di serve cum'è un biomarcatore precisu di monitoraghju di recurrenza mantenendu un altu cumplimentu di i pazienti.

À u listessu tempu, l'accessibilità publica à a prova hè un altru prublema maiò chì richiede un sforzu supplementu.Mentre e cullaburazioni di rilevazione UCOM sò state aduttate in più ospedali in a speranza di prufittà di più pazienti, i rilevamenti pro bono è i screenings sò stati attivamente realizati in Cina rurale.L'UCOM necessitanu un'accessibilità mejorata per qualificà cum'è un strumentu di screening fattibile, in particulare per e zone sottosviluppate.

Mentre chì i risultati di l'applicazione UCOM in a rilevazione precoce sò promettenti, ci sò parechje scunnisciute nantu à UCOM.Cù l'esplorazione attiva, una ricerca supplementaria hè garantita per quessa chì i UCOM sò universalmente presenti in i cancers.I meccanismi di regulazione epigenetica sottostanti à l'UCOM sò degni di più investigazioni, chì puderanu ghjustificà una nova direzzione per a terapia di u cancer.Riturnendu à l'interazione trà l'homogeneità di u tumore è l'eterogeneità, ci interessa perchè l'UCOM pò esse un'eccezzioni à a maiò parte di i biomarcatori di u cancer chì sò strettamente ligati à tipi di cancru specifichi.U rolu di l'aberrazioni di metilazione di l'ADN identificate da UCOM in a tumorigenesi, a progressione di u tumore è a metastasi ùn hè micca statu determinatu in u prucessu di perde è ricuperà l'identità di e cellule è necessita una ispezione approfondita.Un altru interessu maiò si trova in u scopu di l'incorporazione di u trattu d'homogeneità di UCOM cù marcatori unichi di tissuti in a speranza di avvicinà a rilevazione precisa di tracce di cancro è l'identificazione di l'urighjini di i tessuti tumorali in modu inversu.UCOMs ponu esse un strumentu ideale per prevene u cancer, detectà u cancer, è potenzialmente difende è eliminà u cancer.

Concede u sustegnu

Stu travagliu hè statu sustinutu da u Programma Naziunale di R&D di a China (Grant No. 2022BEG01003), a National Natural Science Foundation of China (Grant No. 32270645 è 32000505), una Grant da a Cummissione Provinciale di Salute di Heilongjiang (Grant No. 2020-111) , è una Grant da Heze Science and Technology Institute (Grant No. 2021KJPT07).

Dichjarazione di cunflittu di interessu

Wei Li hè u Direttore R&D di Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd. Wenqiang Yu serve nantu à u Cunsigliu Scientificu Advisory di Epiprobe.W. Yu è Epiprobe anu appruvatu patenti pendenti ligati à stu travagliu.Tutti l'altri autori ùn dichjaranu micca interessi cuncurrenti.

Cuntribuzioni di l'autore

Cuncepitu è ​​cuncepitu u prughjettu: Chengchen Qian è Wenqiang Yu.

Scrive a carta: Chengchen Qian.

Hà fattu l'illustrazioni: Chengchen Qian.

Rivista è editatu u manuscrittu: Xiaolong Zou, Wei Li, Yinshan Li è Wenqiang Yu.

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